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> DNA-Reparatursysteme <
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DNA-Reparatursysteme korrigieren Fehler, die bei der Verdopplung der DNA vor einer Zellteilung entstanden sind.
Bei der DNA-Verdopplung kopiert das Enzym DNA-Polymerase die DNA, indem es die zuvor in ihre Einzelstränge gespaltene DNA mit den komplementären Basen zu zwei Doppelsträngen ergänzt. Die DNA-Polymerase fügt bei diesem rasch ablaufenden Kopierprozess pro Sekunde hunderte von komplementären Basen ein. Es kann daher vorkommen, dass fälschlicherweise eine oder mehrere falsche, d.h. nicht-komplementäre Basen eingefügt werden, was zu Mutationen in den kopierten Genen führt, falls der Fehler nicht vor der nächsten Zellteilung von DNA-Reparatursystemen behoben wird.
Liegen jedoch Störungen in den zelleigenen DNA-Reparatursystemen vor, führt dies zu Krebsanfälligkeit. Eine verbreitete Form einer solchen genetischen Anfälligkeit ist der oben beschriebene vererbbare Dickdarmkrebs (Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer, HNPCC).
Um die Entstehung von vererbbarem Dickdarmkrebs zu verstehen, ist es wichtig, die Funktionsweise der Reparatursysteme genau zu kennen. Als erster Schritt im Reparaturprozess muss die fehlerhafte Stelle im neu synthetisierten DNA-Strang erkannt werden. Es kann sich dabei um eine falsche Basenpaarung handeln (z.B. Thymin-Guanin statt Thymin-Adenin) oder es kann auch sein, dass anstelle der korrekten komplementären Base gleich mehrere falsche Basen eingefügt oder mehrere Basen ausgelassen werden, so dass sich in dem neu synthetisieren DNA-Strang eine Schleife mit mehreren ungepaarten Basen bildet.
Die Fehlererkennung wird im Menschen durch einen Proteinkomplex bewerkstelligt, der aus vier verschiedenen Reparatur-Proteinen besteht. Die beiden Reparatur-Proteine hMSH2 und hMSH6 erkennen falsche Basenpaarungen im DNA-Doppelstrang und lagern sich als erste an die fehlerhafte Stelle an. Fehler im DNA-Strang werden dadurch erkannt, dass der Doppelstrang bei falschen Basenpaarungen oder ungepaarten Schleifen seine glatte Struktur verliert. Danach lagern sich zwei weitere Proteine (hMLH1 und hPMS2) an die Reparaturstelle an. Die fehlerhafte Stelle kann jetzt repariert werden, aber nicht direkt am Ort des auftretenden Fehlers, weil es unmöglich ist festzustellen, welcher der beiden Stränge an jener Stelle wirklich fehlerhaft ist. Es muss zuerst der sich in Synthese befindende Einzelstrang wieder abgebaut werden, bis die fehlerhafte Stelle erreicht ist. Dies geschieht, in dem die Synthese des komplementären DNA-Stranges unterbrochen wird und eine Exonuclease den frisch synthetisierten Einzelstrang rückwärts abbaut. Danach kann der Doppelstrang durch die DNA-Polymerase von neuem ergänzt werden.
In den meisten Familien mit vererbbarem Dickdarmkrebs wurden Mutationen in den Genen gefunden, die für die Bildung der Reparaturproteine hMSH2 oder hMLH1 verantwortlich sind. Diese Gene befinden sich auf dem Chromosom 2 respektive auf dem Chromosom 3. Als Folge davon verlieren die Reparaturproteine ihre Fähigkeit, Basenfehler zu reparieren. Unkorrigierte Fehler führen bei der nächsten DNA-Replikation zu Mutationen und erhöhen die Gefahr, dass es früher oder später zu Fehlfunktionen kommt, wie z.B. zu unkontrolliertem Zellwachstum.
Im Team von Prof. Jiricny am Institut für molekulare Krebsforschung untersucht die Doktorandin Katja Bärenfaller DNA-Reparaturproteine. Um die Proteine zu analysieren, wendet sie proteomische Methoden an. Mehr dazu finden Sie im Abschnitt
‚Aufklärung des DNA-Reparatursystems mit Hilfe der Proteomik'
und in den
Interviews mit Katja Bärenfaller.
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Einführung Dickdarmkrebs
Wie entsteht Dickdarmkrebs und welche Formen gibt es? |
Vererbbarer Dickdarmkrebs (HNPCC)
Ursachen und Entstehung |
Genomik und Proteomik bei der Erforschung von Dickdarmkrebs
Wofür werden Genomik und Proteomik bei der Erforschung des Dickdarmkrebs eingesetzt?
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Projekt Dickdarmkrebs
Dickdarmkrebs kann genetisch vererbt werden. Wie die Gruppe von Prof. Jiricny die Erkrankung mittels genomischer und proteomischer Analysen erforscht. |
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